Экселон Трансдермальн. терапевт. система Экселон — антихолинэстеразное средство, для лечения больных со слабо и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа (вероятной болезнью Альцгеймера или болезнью Альцгеймера).
Международное непатентованное название (МНН): ривастигмин
Лекарственные формы: капсулы, раствор для приема внутрь.
Состав
1 капсула содержит 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг, 3 мг, 4,5 мг или 6 мг ривастигмина (в форме гидротартрата).
Прочие ингредиенты: желатин стеарат магния, метилгидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный безводный кремний, двуокись титана (Е 171), желтая окись железа (Е 172).
Также - для капсул 0.5, 1, 3 и 6 мг также: красная окись железа (Е 172),; чернильная метка на основе красной окиси железа (Е 172); для капсул 1,5 мг: чернильная метка на основе красной окиси железа (Е 172); для капсул 4,5 мг: красная окись железа (Е 172), чернильная метка на основе двуокиси титана (Е 171).
Раствор для приема внутрь 0.2%
1 мл раствора содержит 2 мг ривастигмина (в форме гидротартрата).
Прочие ингредиенты: натрия бензоат, лимонная кислота, натрия цитрат, хинолиновый желтый (E 104), очищенная вода.
Фармакологические свойства
Фармакотерапевтическая группа
Антихолинэстеразное средство (код ATC — N06 DA03).
Фармакодинамика
Экселон — селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы, применяемый для лечения болезни Альцгеймера. Замедляя разрушение ацетилхолина, Экселон селективно увеличивает его содержание в головном мозге и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Кроме того, существуют некоторые свидетельства того, что ингибирование ацетилхолинэстеразы может замедлить образование фрагментов белкового бета-предшественника амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, следовательно, формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.
Инактивация фермента-мишени под действием Экселона имеет временный характер и связана с образованием комплекса с ковалентной связью. В течение первых 1,5 часов после приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости снижается приблизительно на 40%. После того, как будет достигнут максимальный ингибирующий эффект, активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 часов. Ингибирование Экселоном активности ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости имеет дозозависимый характер (в изученном диапазоне доз — до наивысшей дозы по 6 мг два раза в сутки).
Патологические изменения при болезни Альцгеймера захватывают пути холинергической нервной передачи, которые проходят от базальных отделов переднего мозга к коре и гиппокампу. Известно, что эти пути принимают участие в формировании процессов внимания, способности к обучению, памяти и других когнитивных процессов. На фоне курсового применения Экселона отмечается улучшение когнитивных функций, улучшение общей физической активности и активности в повседневной жизни, а также снижение выраженности других проявлений заболевания. Клинический эффект отмечается начиная с 12-й недели лечения и сохраняется на протяжении всего периода приема препарата.
Фармакокинетика
Всасывание. Ривастигмин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 час. Вследствие взаимодействия ривастигмина с ферментом-мишенью степень увеличения биодоступности при увеличении дозы в 1,5 раза больше, чем можно было бы ожидать. После приема дозы 3 мг биодоступность составляет около 36%. При приеме ривастигмина капсул вместе с пищей всасывание замедляется (время достижения максимальной концентрации увеличивается на 90 минут); максимальная концентрация снижается; площадь под кривой "концентрация-время" увеличивается приблизительно на 30%. При приеме ривастигмина раствора вместе с пищей всасывание замедляется (время достижения максимальной концентрации увеличивается на 74 минуты); максимальная концентрация снижается на 43%; площадь под кривой "концентрация-время" увеличивается приблизительно на 9%.
Распределение. Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения составляет 1,8–2,7 л/кг.
Метаболизм. Ривастигмин быстро и в существенной степени метаболизируется (период полувыведения из плазмы составляет около 1 часа), прежде всего посредством реакций гидролиза при участии холинэстеразы с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита установлена минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в исследованиях у животных, основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени. Этим данным соответствуют и наблюдения, свидетельствующие об отсутствии у человека взаимодействий ривастигмина с лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р450.
Выведение. Главный путь выведения - почечная экскреция. Препарат выводится в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаружен. После введения 14С-ривастигмина экскреция с мочой происходила быстро; к концу 24-х часов было выведено >90% дозы. С калом выводится менее 1% от принятой дозы препарата. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.
Фармакокинетика у больных пожилого возраста.
Хотя биодоступность ривастигмина у лиц пожилого возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, тем не менее, у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет изменений биодоступности, связанных с возрастом, выявлено не было.
Показания к применению
Лечение больных со слабо и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа (вероятной болезнью Альцгеймера или болезнью Альцгеймера).
Способ применения и дозы
Экселон следует назначать два раза в сутки, во время завтрака и ужина.
Начальная доза составляет по 1,5 мг два раза в сутки. У больных, особенно чувствительных к воздействию холинергических препаратов, лечение следует начинать с применения препарата в дозе 1 мг (0,5 мл раствора) два раза в сутки.
Подбор дозы. Начальная рекомендуемая доза — по 1,5 мг (1 капсула по 1,5 мг или 0,75 мл раствора для приема внутрь) 2 раза в сутки. Если по прошествии минимум двух недель лечения отмечается хорошая переносимость этой дозы, она может быть увеличена до 3 мг (1 капсула по 3 мг или 2 капсулы по 1,5 мг или 1,5 мл раствора) 2 раза в сутки. В случае хорошей переносимости принимаемой больным дозы возможно дальнейшее ее увеличение — до 4,5 мг (1 капсула 4,5 мг или 2,25 мл раствора) 2 раза в сутки и даже до 6 мг (2 капсулы по 3 мг или 1 капсула 6 мг или 3 мл раствора) 2 раза в сутки — с интервалом времени не менее 2-х недель после каждой очередной ступени лечения.
Побочные действия (например, тошнота, боли в животе, снижение аппетита) или снижение массы тела, наблюдающиеся во время лечения, могут уменьшиться после пропуска приема одной или нескольких доз препарата. Если же побочные действия сохраняются, суточную дозу препарата следует понизить до переносимого больным уровня.
Поддерживающая доза составляет от 1,5 до 6 мг два раза в сутки. С целью достижения наилучшего терапевтического эффекта дозу препарата следует сохранять на максимальном хорошо переносимом уровне.
Максимальная суточная доза: по 6 мг два раза в сутки.
Возобновление приема препарата после перерыва. Если перерыв в приеме препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с наименьшей дозы. Постепенное увеличение дозы проводят ступенчато, как описано выше.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек или печени. У данного контингента больных изменений в дозировании препарата не требуется. Больным с тяжелымии нарушениями функции печени препарат назначать не следует.
Способ применения раствора для приема внутрь
Необходимое количество раствора следует извлекать из флакона при помощи дозатора. Раствор можно принимать непосредственно из дозатора или смешивать с небольшим количеством сока или газированного напитка и принимать сразу после смешивания. Дозатор следует ополоснуть водой и оставить сушиться до очередного использования.
Следует иметь в виду, что равные дозы препарата, применяемые в виде капсул или раствора, являются эквивалентными и взаимозаменяемыми.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или прочим ингредиентам, входящим в состав препарата.
Экселон противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку его применение в данной популяции еще не изучено.
Меры предосторожности
Экселон, как и другие холиномиметические средства, следует применять с осторожностью у больных с синдромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада).
Холинергическая стимуляция может повышать секрецию соляной кислоты в желудке, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Экселона больным, предрасположенным к этим состояниям.
У больных, которым проводилось лечение Экселоном, в том числе и у тех, у кого в анамнезе или в момент начала терапии имелись заболевания органов дыхания, развития новых или обострения уже имеющихся симптомов или жалоб со стороны данной системы не отмечалось. Однако, Экселон, также как и другие холиномиметики, у этой категории пациентов должен применяться с осторожностью. Опыта применения препарата у больных бронхиальной астмой в фазе обострения не имеется.
Лечение Экселоном всегда следует начинать с минимальной дозы, в том числе и в случаях его возобновления после небольшого перерыва, что позволяет уменьшить риск возникновения нежелательных явлений (например, тяжелой рвоты).
Применение в периоды беременности и лактации
Исследования, проведенные у животных, показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. Тем не менее, безопасность применения Экселона при беременности у человека пока не установлена, поэтому препарат можно назначать только в тех случаях, когда ожидаемый успех лечения превосходит потенциальный риск для плода.
Неизвестно, проникает ли Экселон в грудное молоко. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью.
Воздействие на способность водить автомобиль и управлять механизмами
У пациентов, получавших Экселон, не было выявлено каких-либо нарушений двигательной функции. Тем не менее, способность пациента с болезнью Альцгеймера водить автомобиль и управлять механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм препарата при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Следовательно, ожидать фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не приходится.
У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между Экселоном и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении Экселона не изменялось. При одновременном применении Экселона и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.
У пациентов с болезнью Альцгеймера одновременное применение Экселона с такими часто используемыми препаратами, как антациды, противорвотные средства, противодиабетические средства, антигипертензивные средства центрального действия, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, препараты, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, нестероидные противовоспалительные препараты, эстрогены, анальгетики, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики Экселона или повышением риска возникновения нежелательных явлений.
Принимая во внимание фармакодинамические свойства Экселона, его не следует назначать одновременно с другими холиномиметическими препаратами. Кроме того, Экселон может изменять активность антихолинергических препаратов.
Экселон, как ингибитор холинэстеразы, может усиливать действия деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа) во время наркоза.
Побочные эффекты
В целом, степень выраженности нежелательных явлений варьирует от слабой до умеренной; они обычно прекращаются без какого-либо терапевтического вмешательства. При увеличении доз препарата частота и степень выраженности нежелательных явлений, как правило, увеличиваются.
В приведенной ниже таблице перечислены те нежелательные явления, которые наблюдались в ходе всех клинических исследований Экселона (фазы II и III). В таблицу включены все нежелательные явления, которые наблюдались с частотой 5% и более, независимо от характера причинной связи этих явлений с приемом Экселона.
Экселон
1–12 мг/сут,
(n = 3006),
% пациентов Плацебо
(n=983)
% пациентов
Со стороны организма в целом — нарушения общего характера
Случайная травма
7%
7%
Повышенная утомляемость
7%
4%
Астения
6%
2%
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение
19%
10%
Головная боль
15%
12%
Сонливость
5%
2%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
0%
0%
Тошнота
38%
10%
Рвота
23%
5%
Диарея
15%
9%
Боли в животе
11%
6%
Потеря аппетита
11%
3%
Диспепсия
6%
4%
Психические нарушения
Возбуждение
8%
7%
Бессонница
8%
6%
Нарушения ориентации
6%
6%
Депрессия
5%
4%
Нарушения резистентности организма
Инфекции верхних дыхательных путей
7%
7%
Инфекции мочевыводящих путей
5%
5%
Кроме того, наблюдались и такие нежелательные явления как повышенное потоотделение, чувство недомогания, снижение массы тела и тремор. У больных, получавших Экселон, частота этих явлений была по крайней мере на 2% выше, чем у больных, принимавших плацебо. Развитие тошноты, рвоты, потери аппетита и снижение массы тела чаще отмечалось у женщин.
В редких случаях отмечались обострения стенокардии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, брадикардия, обморочные состояния, судороги и кожная сыпь. Имеются отдельные сообщения о развитии антрио-вентрикулярной блокады.
Поскольку применение Экселона не сопровождается изменениями ни лабораторных показателей (в том числе и показателей функции печени), ни ЭКГ, особого контроля этих параметров в ходе лечения не требуется.
Передозировка
Симптомы
Случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями или жалобами; почти все эти пациенты продолжали лечение Экселоном®. В тех случаях, когда симптомы передозировки все-таки имели место, обычно отмечались тошнота, рвота и диарея, однако в большинстве случаев специального лечения не требовалось. Учитывая способность ингибиторов ацетилхолинэстеразы влиять также на внутрисердечную проводимость, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг препарата; после консервативного лечения через 24 часа пациент полностью поправился.
Лечение
Поскольку период полувыведения ривастигмина из плазмы составляет около 1 часа, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 часов, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять Экселон в течение последующих 24 часов. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. Симптоматическое лечение других нежелательных явлений проводят в случае необходимости.
При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0,03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина не рекомендуется.
Формы выпуска
Блистеры по 14 капсул. В коробке по 1, 2, 4 или 8 блистеров.
Раствор для приема внутрь 120 мл во флаконе из темного стекла с плотно завинчивающейся крышкой и пробкой, снабженной насосной трубочкой. В упаковке 1 флакон в комплекте с дозатором.
Условия хранения
Капсулы: хранить при температуре не выше 30оС.
Раствор для приема внутрь: хранить при температуре не выше 30оС в вертикальном положении; предохранять от замораживания.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Препарат не следует использовать после окончания срока годности, отмеченного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпуск из аптек по рецепту врача.
Производство
«Новартис Фарма АГ», Базель, Швейцария
Данные о регистрации и производстве препарата
